Иммунологически привилегированные органы (органы, при трансплантации в которые чужеродных тканей не происходит их отторжения) Классические иммунологически
привилегированные органы:
- внутренние камеры глаза
- головной мозг
- семенники
- яичники
- волосяные фолликулы
- беременная матка
Существование в организме иммунологически
привилегированных зон связано с необходимостью
предотвращения воспалительной реакции, обусловленной
иммунными механизмами повреждающими органы сильнее
патогенов.
Органоспе: цифические
Рис. 4.16. Роль экспрессии гена AIRE в индукции аутотолерантности к органоспецифическим антигенам. Экспрессия гена AIRE вызывает появление в медуллярных эпителиальных клетках тимуса малого количества органоспецифических антигенов нелимфоидных органов. Дифференцирующиеся Т-лимфоциты в процессе отрицательной селекции распознают эти антигены как на самих эпителиальных клетках, так и на дендритных клетках, презентирующих антигены эпителиоцитов. По-видимому, второй путь более эффективен
генов в эпителиальных клетках мозгового слоя тимуса (см. раздел 3.4.1.2). Внетимусные антигены экспрессируются случайным образом в очень ограниченном масштабе, однако достаточном для индукции к ним толерантности (рис. 4.16). Мутации гена AIRE приводят к развитию полиспецифических аутоиммунных процессов.
Наличие отрицательной селекции Т-клеток первоначально было доказано в опытах на мышах путем маркирования групп клонов на принадлежность β-цепей их ТCR к различным семействам. Так, клоны Т-клеток, специфичные к некоторым антигенам, несут TCR, содержащие β-цепи определенных семейств. Например, клоны, специфичные к самцовому антигену H-Y, экспрессируют β-цепь семейства Vβ6. У самцов, для которых H-Y является аутоантигеном, содержание Vβ6+ тимоцитов по мере их созревания снижается, а у самок, для которых Н-У - чужеродный антиген, доля таких тимоцитов, наоборот, возрастает. Особенно яркое доказательство наличия отрицательной селекции - эксперименты с использованием трансгенов (т.е. генов, вводимых в зародышевые клетки). Перенос перестроенных генов TCR известной специфичности приводит к экспрессии соответствующих TCR на всех Т-клетках. При одновременной экспрессии лиганда (антигена и молекул MHC соответствующего аллотипа) в тимусе на стадии CD4+ CD8+ тимоцитов элиминируются все Т-клетки. В определенной ситуации, например при низком уровне экспрессии корецептора CD8, некоторые клоны CD8+ Т-клеток избегают элиминации и мигрируют
на периферию. Это означает, что существует определенный порог сродства TCR к антигенному лиганду, который должен быть преодолен для осуществления отрицательной селекции.
Отрицательной селекции подвергаются и В-лимфоциты. Ее проходят в костном мозгу и, частично - в периферическом отделе иммунной системы незрелые В-клетки фенотипа IgM+ IgD- , а антигены презентируют стромальные клетки. Аутоспецифические В-клетки погибают вследствие апоптоза. Делеционный характер селекции показан в опытах с двойным переносом генов. Мышам одновременно трансфецировали ген яичного лизоцима и V-гены специфичного к нему BCR. В результате зрелые В-лимфоциты элиминировались при сохранении незрелых В-клеток. Таким образом, отрицательная селекция реализуется на этапе перехода от незрелых В-лимфоцитов к зрелым.
Аутотолерантность, обусловленную элиминацией клонов, распознающих собственные антигены, называют центральной. Она бывает наиболее эффективной при постоянной реализации в течение всей жизни, поскольку популяции Т- и В-лимфоцитов непрерывно обновляются и аутоспецифические клоны могут возникать в течение всей жизни. Как и любой биологический механизм, селекция клонов не достигает 100% эффективности, и единичные аутоспецифические клоны могут пополнять периферический пул лимфоцитов.
Редактирование и анергия
На периферии действует другие механизмы формирования аутотолерантности и предотвращения аутоагрессии. Распознавание аутоантигена в периферическом отделе иммунной системы служит сигналом для редактирования гена α-цепи TCR. Вновь экспрессируются гены RAG и осуществляется повторная перестройка гена TRAV , обычно приводящая к изменению специфичности TCR и утрате ею аутоспецифичности.
Если аутоспецифичность сохраняется при эмиграции Т-клетки их тимуса, индуцируется ее анергия, т.е. неотвечаемость. Условием ее формирования является отсутствие костимуляции при распознавании Т-клеткой аутоантигена (рис. 4.17). Это соответствует ситуации, когда антиген представляется Т-лимфоциту непрофессиональной АПК, лишенной костимулирующих молекул CD80 и CD86, способных осуществить дополнительную сигнализацию через молекулу CD28 (см. раздел 3.5.1.4). Если Т-лимфоцит распознает антиген на АПК в отсутствие костимуляции, полноценный активирующий сигнал не формируется, и клетка подвергается анергии. Это явление специфично - анергии подвергаются конкретные клоны Т-лимфоцитов.
Механизмы анергии раскрыты не полностью. Установлено, что формирование этого состояния сопряжено с ослабением активности рецепторной тирозинкиназы Lck, отсутствием или ослаблением фосфорилирования киназы ZAP-70 и адапторного белка LAT. Среди низкомолекулярных ГТФаз в этот поцесс в наибольшей степени вовлечен фактор р21ras. В связи с этим из основных сигнальных путей, запускаемых в клетке при актвиации через TCR/CD28, сильнее всего страдает MAP-каскад и особенно та его ветвь, которая зависит от Ras. Она приводит к формированию сигнальных факторов ERK и c-Fos. Однако активность JNK- и p38-ветвей MAP-каскада
4.3. Иммунологическая толерантность и анергия |
||||
На периферии |
||||
ДК Тимоцит
Рис. 4.17. Механизмы индукции анергии Т-лимфоцитов в тимусе и периферическом отделе иммунной системы. Главный механизм индукции анергии Т-клеток - отсутствие одного из компонентов костимулирующей системы в момент распознавания антигена. Может иметь значение отсутствие костимулирующих молекул (В7) на кортикальных эпителиальных клетках тимуса или соматических клетках вне тимуса или отсутствие молекул CD28 на созревающих тимоцитах
также ослабляется. В результате из трех основных транскрипционных факторов, активируемых при презентации антигена, в наибольшей степени нарушается образование фактора АР-1 (димера c-Fos/c-Jun). Среди генов, активируемых при передаче сигнала через ТСR/CD28, сильнее всего страдает экспрессия гена IL-2, наиболее важного для активации Т-клеток. Процессы анергии и активации различаются не только перечисленными особенностями передачи сигнала. Так, показана роль фактора Cbl-b в качестве ингибитора активации, а также вклад ряда других факторов в индукцию анергии. Обычным исходом анергии является ускоренная гибель клетки по механизму апоптоза.
Реальность анергии Т-лимфоцитов иллюстрирует следующий эксперимент. Мышам генотипа Н-2a трансфецировали гены Н-2b и одновременно - гены TCR, специфичного к Н-2b , таким образом, чтобы ген H-2b экспрессировался в клетках поджелудочной железы, а анти-H-2b TCR - в Т-лим- фоцитах. Тимоциты таких мышей реагировали на стимуляцию Н-2b образованием специфических Т-киллеров, тогда как периферические Т-клетки не реагировали на H-2b . Следовательно, у таких мышей клон анти-Н-2b Т-клеток не элиминировался в тимусе, но его реакция на эту молекулу MHC на периферии была подавлена. С помощью дополнительных экспериментов было показано по крайней мере временное присутствие на периферии ареактивных Т-клеток, специфичных к Н-2b . Таким образом можно продемонстрировать существование периферической толерантности, обусловленной не элиминацией, а анергией Т-клона.
Индукция анергии В-лимфоцитов более проблематична. Однако в соответствии с закономерностями иммунного ответа для предотвращения акти-
вации клонов В-лимфоцитов бывает достаточно элиминации или индукции анергии клонов Т-клеток той же специфичности.
Роль регуляторных Т-клеток
Однако индукции периферической толерантности по механизму анергии оказывается недостаточно для надежного предотвращения аутоагрессии. Существует еще один - третий механизм аутотолерантности, который опосредован регуляторными Т-клетками. В связи с активным характером такой толерантности и возможностью ее переноса сингенным реципиентам ее называют доминантной (толерантность, обусловленная элиминацией или анергией клонов, не только не может быть перенесена, но и устраняется при переносе интактных лимфоцитов в связи с присутствием в них реактивных клонов). Еще в 70-е годы было постулировано наличие в иммунной системе особой разновидности супрессорных Т-лимфоцитов, «запрещающих» реакцию на собственные антигены. Такие клетки назвали вето-клетками.
Реальность их существования была показана только в 1990-е годы, когда были описаны естественные регуляторные Т-клетки. Эти клетки, имеющие мембранный фенотип CD4+ CD25hi CTLA-4+ и экспрессирующие внутриклеточный дифференцировочный фактор FOXP3, охарактеризованы выше (см. раздел 3.3.2.5). Особенность развития этих клеток состоит в том, что они в значительной степени избегают отрицательной селекции. Порог сродства к аутоантигену, обеспечивающий запуск летального сигнала, для этих клеток выше, чем для всех остальных Т-лимфоцитов. В связи с этим некоторые CD4+ Т-клетки, специфичные к аутоантигенам, не подвергаются апоптозу и дифференцируются в регуляторные Т-лимфоциты. Они эмигрируют на периферию, их выявляют в лимфатических узлах и других лимфоидных тканях, эти клетки препятствуют активации аутоспецифических эффекторных Т-лимфоцитов, если таковые избежали элиминации и анергии на других этапах индукции толерантности. Таким образом, аутоспецифичность регуляторных Т-клеток не только не перерастает в аутоагрессию, но, наоборот, служит условием ее предотвращения.
Игнорирование
Суть игнорирования состоит в том, что антиген не может вызвать реакцию иммунной системы, если его концентрация в организме ниже пороговой (порог различен для разных молекул). Наличие такого порога важно и для формирования аутотолерантности, и для индукции иммунного ответа. Обычно аутотолерантность не формируется по отношению к молекулам, присутствующим в организме в очень низких концентрациях, однако при этом иммунный ответ также не развивается. В некоторых случаях концентрация таких веществ может возрастать. Это может происходить при опухолевом росте, приводящем к увеличению экспрессии опухолеассоциированного антигена, до того вырабатывавшегося немногочисленными клетками, или при иммунном ответе, когда значительно нарастает концентрация антител, несущих определенный идиотип. В этих ситуациях может развиться иммунный ответ на подобные антигены, к которым аутотолерантность не сформировалась. Вариант игнорирования - отсутствие реакции иммунной системы на антигены, изолированные от нее тканевыми барьерами, как это бывает в иммунологически привилегированных органах (см. раздел 4.3.2.3).
В этом случае нарушение барьера может привести к развитию аутоиммунного процесса.
Таким образом, аутотолерантность формируется с помощью трех активных механизмов - элиминации клонов в ходе отрицательной селекции (центральная толерантность), анергии клонов в периферическом отделе иммунной системы (периферическая толерантность) и контроля со стороны аутоспецифичных регуляторных Т-лимфоцитов. Важен также феномен игнорирования антигенов, присутствующих в слишком низких концентрациях или недоступных для распознавания иммунной системой. Относительный вклад этих механизмов в предотвращение аутоагрессии оценить трудно. По-видимому, все они обязательны для поддержания аутотолерантности. Отключение процесса отрицательной селекции и предотвращение развития регуляторных клеток неизбежно приводят к развитию фатальных полиспецифических аутоиммунных процессов. Нарушение аутотолерантности служит основой аутоиммунных заболеваний - одного из основных проявлений иммунопатологии.
4.3.2.2. Выбор между активацией и анергией в лимфоидной ткани слизистых оболочек
Среди иммунологических феноменов, имеющих отношение к иммунологической неотвечаемости, одним из первых был описан паралич Фельтена - устойчивая блокада образования специфических антител в ответ на введение per os высокой дозы пневмококкового полисахарида. В последующем было открыто явление пищевой толерантности - индукция иммунологической толерантности в ответ на пероральное введение антигенов. Отсутствие иммунного ответа при этом проявлялось и при введении антигена другими путями, в том числе парентерально. Природа пищевой толерантности стала понятной только после открытия механизмов мукозального иммунитета.
При любом пути поступления антигенного материала через слизистую оболочку (при участии М-клеток, путем активного захвата дендритными клетками в просвете органа или через поврежденную слизистую) он захватывается АПК, прежде всего дендритными. Они преимущественно и определяют реакцию иммунной системы на макромолекулы, поступающие в организм через тканевые барьеры (рис. 4.18).
Решающим в судьбе этих чужеродных веществ является наличие или отсутствие в их составе PAMP. Как известно, к ним относят молекулы или их фрагменты, по которым организм при помощи паттернраспознающих рецепторов опознает потенциально опасные микроорганизмы (TLR, NOD и др.). Основные носители таких рецепторов - клетки врожденного иммунитета (в первую очередь макрофаги), однако эти рецепторы присутствуют также на поверхности многих других клеток, в том числе эпителиальных клеток барьерных тканей. Если в поступающих через слизистый барьер молекулах PAMP отсутствуют, события развиваются по сценарию, обусловленному отсутствием активации клеток врожденного иммунитета и развития воспалительной реакции.
При таких условиях поступления чужеродного материала через кишечную стенку дендритные клетки не получают активирующих стимулов через TLR и не испытывают действия провоспалительных цитокинов,
Глава 4. Иммунитет в защите и повреждении организма... |
|||||||
Комменсалы |
Патогены |
||||||
антигены |
|||||||
Эпителий |
Эпителий |
||||||
Макрофаг TGFβ |
Макрофаг IL:1 |
||||||
Толерантность |
Синтез IgA |
Клеточный |
Синтез IgA |
||||
иммунный ответ |
|||||||
Рис. 4.18. Выбор между активацией и анергией Т-клеток слизистой оболочки кишечника при поступлении антигенов, несущих образы патогенности и лишенных их. В отсутствие РАМР в составе поступающих молекул (пищевых, принадлежащих комменсалам) не происходит активации макрофагов, эпителиоцитов и дендритных клеток; преобладает секреция супрессорных цитокинов; костимулирующие молекулы на дендритных клетках экспрессированы слабо. Это предопределяет развитие анергии. Наличие образов патогенности (при поступлении патогенов) активирует перечисленные клетки, побуждает их секретировать провоспалительные цитокины, усиливает экспрессию костимулирующих молекул, что обеспечивает активацию Т-клеток и развитие иммунного ответа. В наименьшей степени эти различия сказываются на синтезе IgA
которые в этой ситуации не вырабатываются макрофагами и другими клетками врожденного иммунитета. Напротив, на них действуют супрессорные факторы, вырабатываемые покоящимися клетками - макрофагами (простагландин E2) и эпителиальными клетками (TGFβ, TSLP). Это обусловливает приобретение дендритными клетками толерогенной активности и мембранного фенотипа, характеризуемого слабой экспрессией молекул MHC и костимулирующих молекул CD80 и CD86. Толерогенные дендритные клетки секретируют не IL-12, как иммуногенные дендритные клетки, а IL-10 - цитокин, подавляющий клеточный иммунный ответ, хотя и способствующий развитию гуморального иммунного ответа. Ключевые события в формировании толерогенных дендритных клеток происходят в пейеровых бляшках, где, как правило, эти клетки впервые взаимодействуют с антигенами, поступающими через М-клетки. При отсутствии пейеровых бляшек формирования оральной толерантности не происходит.
Такие дендритные клетки в обычном ритме поступают в лимфу и доставляются в региональные лимфатические узлы. В процессе миграции не происходит усиления экспрессии костимулирующих молекул CD80, CD86 и других и не индуцируется синтез IL-12. В результате при контакте толерогенных дендритных клеток с CD4+ Т-клетками в тимусзависимых зонах лимфоузлов не происходит активации Т-клеток, их последующей пролиферации и дифференцировки в Т-хелперы. Напротив, индуцируется анергия Т-лимфоцитов, часто приводящая к их ускоренной гибели. Одновременно с этим происходит развитие регуляторных Т-клеток. Результат этих процессов - индукция иммунологической толерантности (неотвечаемости)
к антигенам, фрагменты которых доставлены в лимфоузел дендритными клетками.
Этот механизм чрезвычайно важен для поддержания толерантности
к антигенам пищи и симбиотических микроорганизмов. Последние экспрессируют PAMP, однако, вероятно, их набор отличается от такового у патогенов, в результате чего при взаимодействии с клетками иммунной системы преобладающими оказываются толерогенные эффекты. Этот аспект толерантности организма к антигенам симбионтов пока до конца не выяснен. Нарушение толерантности к антигенам пищи и симбионтов, помимо аутоиммунной патологии, вызывает ряд заболеваний, обусловленных нарушением толерантности к таким внешним антигенам, не связанным с патогенностью. При срыве толерантности к пищевым антигенам развивается пищевая аллергия, обусловленная повышенной активностью Th2-клеток и IgE+ В-клеток. К некоторым пищевым антигенам (например, глютену) формируется особотяжелая форма непереносимости. Нарушение толерантности к антигенам комменсалов приводит к развитию различных
форм воспалительных заболеваний кишечника. При преобладании активации Th1-клеток с повышенной выработкой IFNγ и TNFα развивается болезнь Крона, при гиперактивации Th2-клеток с повышенной выработкой IL-4 и IL-13 - язвенный колит.
Если через слизистые оболочки поступают патогены или их PAMP-со- держащие продукты, клетки реагируют на такие антигены на ином фоне, формируемом клетками врожденного иммунитета (см. раздел 2.2). Распознавание PAMP макрофагами приводит к их активации, секреции провоспалительных цитокинов и хемокинов. Это влечет за собой эмиграцию лейкоцитов из кровотока и другие проявления воспалительной
реакции. Эпителиальные клетки реагируют сходным образом и становятся дополнительным источником IL-1β и других провоспалительных цитокинов. Выработка супрессорных факторов макрофагами и эпителиальными клетками, наоборот, ослабляется. Такой ход событий предопределяет активацию дендритных клеток, а затем их миграцию из барьерных тканей в региональные лимфатические узлы.
Аналогичный выбор между индукцией анергии и активацией клеток иммунной системы с последующим иммунным ответом в меньшем объеме осуществляется в слизистой оболочке дыхательных путей при поступлении аэроантигенов. При стимуляции лимфоидной ткани респираторного тракта в отсутствие воспалительного фона индуцируется анергия Т-клеток и системная иммунологическая толерантность к аэрогенным антигенам.
Так, аэрогенное введение растворимого белка овальбумина вызывает развитие толерантности к этому антигену. Нарушение толерантности к аэрогенным антигенам приводит к формированию респираторной формы аллергии - более частой патологии, чем пищевая аллергия.
4.3.2.3. Иммунологически привилегированные органы
Понятие «иммунологически привилегированные органы» введено П. Медаваром (P. Medawar ) для обозначения органов, при трансплантации
в которые чужеродных тканей не происходит их отторжения при условии, если не происходит васкуляризации трансплантата. «Классические» иммунологически привилегированные органы - внутренние камеры глаза, головной мозг, семенники, яичники, волосяные фолликулы, а также беременная матка. Первоначально природу иммунологической привилегии однозначно связывали с наличием гематотканевого барьера, отсутствием лимфатического дренажа, т.е. с изоляцией органа от иммунной системы
в связи выключением афферентного звена иммунных процессов. Позже выяснилось, что изоляция не является абсолютной, и в обеспечении иммунологической привилегированности участвуют другие механизмы, в том числе активные (табл. 4.6).
Само существование иммунопривилегрированных зон объясняют необходимостью предотвращения воспалительной реакции, сопутствующей иммунным процессам и нередко повреждающей органы сильнее патогенов. Если такое повреждение органов особенно нежелательно (органы размножения, центральная нервная система и т.д.), они «снабжаются» иммунологическими привилегиями.
Таблица 4.6. Составляющие иммунологических привилегий и их механизмы
Место действия |
Механизмы |
||
Изоляция |
Пасивная |
Тканевой барьер, отсутствие |
|
лимфооттока |
|||
Иммуносу- |
Активная |
Дефицит анигенпрезентирую- |
|
щих клеток, растворимые и кле- |
|||
точные супрессорные факторы |
|||
Иммунорегу- |
Системное |
Активная |
Системная толерантность, регу- |
ляторные Т-клетки |
|||
В понятие изоляции включается наличие тканевого барьера, образованного в разных случаях эндотелиальными, мезотелиальными или эпителиальными клетками. Иногда барьер достаточно труднопроницаем. Например, в камеры глаза не проникают даже красители с молекулярной массой порядка 350 Да. Другая сторона изоляции - отсутствие лимфатического оттока. Таким образом, в иммунную систему не поступает информация об антигенах, присутствующих в привилегированных зонах. Тщательный анализ показал, что, несмотря на реальное наличие барьера, изоляция никогда не бывает полной, и в популяции Т-лимфоцитов присутствуют клетки, не только способные распознавать антигены, характерные для изолированных органов, но и пролиферировать в ответ на это распознавание.
Среди локальных иммуносупрессорных факторов следует назвать прежде всего цитокины (TGFβ, IL-10), гормоны и нейропептиды (соматостатин, кальцитонин, меланоцитстимулирующий гормон, АКТГ). В этих тканях обычно активны белки контроля системы комплемента, ответственные за быструю инактивацию компонентов комплемента. Среди клеточных факторов иммуносупрессии наиболее важно наличие в привилегированных органах достаточно большого числа естественных регуляторных Т-клеток. Иммуносупрессия обусловлена также низким содержанием АПК, экспрессирующих молекулы MHC-II.
Наиболее своеобразное проявление активной формы изоляции иммунопривилегированных органов - экспрессия на клетках тканевых барьеров молекул, передающих сигналы к развитию апоптоза - FasL и TRAIL. Fas-лиганд индуцирует апоптоз через связывание с Fas-рецептором, CD95, который присутствует на большинстве активированных лимфоцитов, включая эффекторные Т-клетки. Аналогичным действием обладает TRAIL, передающий летальный сигнал через рецептор DR5. Таким образом, даже если в силу проницаемости барьеров происходит сенсибилизация иммунной системы против антигенов изолированного органа и образовавшиеся цитотоксические Т-клетки мигрируют в этот орган, в момент преодоления тканевого барьера они получают сигнал через FasL или TRAIL и подвергаются апоптозу.
Поскольку все перечисленные механизмы не гарантируют полной иммунологической изоляции, существует дополнительный - системный уровень защиты, состоящий в ограничении иммунного ответа при возникновении условий для его развития. Такую ситуацию можно смоделировать, инъецируя чужеродный антиген, например, в переднюю камеру глаза. При этом развивается «усеченная» форма иммунного ответа, состоящая в заведомо ослабленной гиперчувствительности замедленного типа, формировании антител, не связывающих комплемент (IgG2, IgG4, IgA) и образовании адаптивных регуляторных Т-клеток.
При этом в организме системная иммунологическая толерантность к антигенам иммунопривилегированных органов отсутствует (прежде всего благодаря изолированности органа от иммунной системы). С этим и связана опасность развития аутоиммунных процессов, рассматриваемая как «плата» за привилегии. Для развития аутоиммунных процессов необходимо сочетание нарушения тканевого барьера с развитием локального воспаления, порождающее активацию клеток врожденного иммунитета, включая АПК, молекулами, несущими PAMP. Такая активация приводит к усилению экспрессии молекул MHC-II, костимулирующих молекул и к секреции цитокинов, направляющих иммунный ответ по Th1- и Th17-зависимым путям (см. раздел 3.5.3).
Таким образом, современная трактовка иммунопривилегированных зон предполагает наряду с наличием барьеров, создающих механическую изоляцию от иммунной системы, многочисленные активные, в том числе системные факторы, обеспечивающие локальную иммуносупрессию. Эти факторы комплексно защищают данную зону организма от деструктивных иммунных процессов, направленных против патогенов, но не от деструктивных аутоиммунных процессов.
В настоящее время проявляется тенденция к расширенному толкованию понятия «иммунологически привилегированные зоны». В них включают, например, слизистые оболочки кишечника, в которых иммунный ответ запускается избирательно против патогенов, но не против комменсалов и антигенов пищи. Другой пример расширенной трактовки этого понятия - причисление к иммунопривилегированным зонам опухолей, поскольку ответ на их антигены блокируется сложным комплексов механизмов (см. раздел 4.1.2.4). Наконец, к иммунологически привилегированным «органам» относят развивающийся плод.
4.3.2.4. Иммунологические взаимоотношения матери и плода
Плод генетически, а следовательно и иммунологически, чужероден организму матери из-за наличия в его геноме отцовских генов. Таким образом, он фактически представляет аллотрансплантат, который в соответствии с законами иммунологии должен быть отторгнут. Однако сам факт существования плацентарных животных свидетельствует о том, что в данном случае непреложные законы иммунологии каким-то образом удается обойти. Более того, судя по осложнениям, возникающим при беременности сингенным плодом (такое возможно в экспериментах с генетически чистыми линиями животных), генетические различия матери и плода даже благоприятствуют нормальному развитию беременности.
Различия между матерью и плодом по генам гистосовместимости играют важную роль, о чем свидетельствуют данные о зависимости размера плаценты от степени таких различий. При развитии сингенного плода плацента имеет минимальный объем, по мере усиления различий по генам гистосовместимости ее размер увеличивается, а при предварительной иммунизации самки антигенами полового партнера размер плаценты плода превышают нормальный.
Предположение о слабой экспрессии в тканях плода антигенов гистосовместимости в силу «иммунологической незрелости» было довольно быстро отвергнуто, поскольку обнаружено, что в тканях плода антигены MHC экспрессируются уже на ранних стадиях эмбриогенеза. В конечном счете общепринятым стало представление о плоде как своеобразном иммунологически привилегированном органе. Природа этой привилегированности до сих пор до конца не раскрыта, но очевидно, что она совершенно уникальна, хотя и полностью вписывается в известные иммунологические закономерности. В значительной степени привилегированное положение плода обусловлено структурой плаценты и наличием или отсутствием в ней иммунологически значимыми факторов (рис. 4.19).
Особенности экспрессии антигенов гистосовместимости в трофобласте
Одним из важнейших механизмов защиты плода от атак со стороны иммунной системы матери признают наличие барьера в виде трофобласта (части плаценты, относящейся к организму плода), не экспрессирующего молекулы MHC. Отсутствие в нем молекул MHC-II не вызывает удивления, поскольку их тканевое распределение ограничено. Однако молекулы MHC-I экспресируются всеми ядросодержащими клетками организма, и их отсутствие на клетках трофобласта привлекает особое внимание.
Материал из Википедии - свободной энциклопедии
Иммунные привилегии - термин, обозначающий статус некоторых частей тела, в которых появление антигена не приводит к воспалительному иммунному ответу . В норме тканевые трансплантаты отторгаются, потому что становятся объектом атаки со стороны иммунной системы . Но в иммунопривилегированных органах и тканях реакция отторжения трансплантата не происходит в течение продолжительного времени. Наиболее известными привилегированными органами являются:
Считается, что иммунные привилегии являются механизмом адаптации, который появился в результате эволюции для предотвращения повреждения наиболее жизненно важных органов со стороны собственной иммунной системы. Например, воспалительный процесс в глазах или мозге может привести к необратимой потере функции этих органов, а иммунный ответ против эмбриона - к самопроизвольному аборту .
С медицинской точки зрения, пересадка роговицы - пока единственная процедура, в которой эта особенность используется в интересах пациента.
Известно, что в иммунопривилегированных зонах антигены при взаимодействии с T-лимфоцитами индуцируют не разрушительный ответ, а толерантность . Поэтому иммунные привилегии - это не столько пассивный статус, сколько активный процесс.
Физические структуры, окружающие привилегированные зоны, блокируют распространение лимфатических сосудов, ограничивая, тем самым, их доступность для элементов иммунной системы. Свой вклад дают также следующие факторы:
В то же время, относительная изоляция иммунопривилегированных зон может быть причиной аутоиммунных заболеваний .
22 го числа, в полдень, Пьер шел в гору по грязной, скользкой дороге, глядя на свои ноги и на неровности пути. Изредка он взглядывал на знакомую толпу, окружающую его, и опять на свои ноги. И то и другое было одинаково свое и знакомое ему. Лиловый кривоногий Серый весело бежал стороной дороги, изредка, в доказательство своей ловкости и довольства, поджимая заднюю лапу и прыгая на трех и потом опять на всех четырех бросаясь с лаем на вороньев, которые сидели на падали. Серый был веселее и глаже, чем в Москве. Со всех сторон лежало мясо различных животных – от человеческого до лошадиного, в различных степенях разложения; и волков не подпускали шедшие люди, так что Серый мог наедаться сколько угодно.
Дождик шел с утра, и казалось, что вот вот он пройдет и на небе расчистит, как вслед за непродолжительной остановкой припускал дождик еще сильнее. Напитанная дождем дорога уже не принимала в себя воды, и ручьи текли по колеям.
Пьер шел, оглядываясь по сторонам, считая шаги по три, и загибал на пальцах. Обращаясь к дождю, он внутренне приговаривал: ну ка, ну ка, еще, еще наддай.
Ему казалось, что он ни о чем не думает; но далеко и глубоко где то что то важное и утешительное думала его душа. Это что то было тончайшее духовное извлечение из вчерашнего его разговора с Каратаевым.
Вчера, на ночном привале, озябнув у потухшего огня, Пьер встал и перешел к ближайшему, лучше горящему костру. У костра, к которому он подошел, сидел Платон, укрывшись, как ризой, с головой шинелью, и рассказывал солдатам своим спорым, приятным, но слабым, болезненным голосом знакомую Пьеру историю. Было уже за полночь. Это было то время, в которое Каратаев обыкновенно оживал от лихорадочного припадка и бывал особенно оживлен. Подойдя к костру и услыхав слабый, болезненный голос Платона и увидав его ярко освещенное огнем жалкое лицо, Пьера что то неприятно кольнуло в сердце. Он испугался своей жалости к этому человеку и хотел уйти, но другого костра не было, и Пьер, стараясь не глядеть на Платона, подсел к костру.
– Что, как твое здоровье? – спросил он.
– Что здоровье? На болезнь плакаться – бог смерти не даст, – сказал Каратаев и тотчас же возвратился к начатому рассказу.
Уголовное право
Как и в других ранних правовых системах, где предусматривалась смертная казнь, Русская Правда отличает убийство неумышленное, «в сваде», то есть во время ссоры, от умышленного - «в обиду» и от убийства «в разбое». Различалось причинение тяжкого или слабого ущерба, а также действия, наиболее оскорбительные для пострадавшего, например, отсечение усов или бороды, каравшиеся высоким штрафом . При этом Русская Правда содержит следы характерного для традиционных обществ принципа ответственности - кровной мести, по ст. 1 Краткой Правды: «Убьет муж мужа, то мьстить брату брата, или сынови отца, любо отцю сына, или братучаду, любо сестрину сынови; аще не будеть кто мьстя, то 40 гривень за голову».
Уголовные санкции
Княжеские штрафы и частные вознаграждения в Русской Правде исчислялись в гривнах, кунах, гривнах кун и других денежных единицах.
Штрафы в пользу князя
· Вира - штраф за убийство свободного человека («а в холопѣ и в робѣ виры нѣтуть», ст. 89 Пространной Правды). Величина виры зависела от знатности и общественной значимости убитого. За княжеского мужа, тиуна огнищного и конюшего платилась вира в 80 гривен. За княжеского отрока, конюха, повара или простого свободного мужчину без определенного социального статуса платилась вира в 40 гривен. За убийство ремесленника или ремесленницы полагалось наказание в 12 гривен, за смерда и холопа - 5 гривен, за рабыню - 6 гривен, за рядовича - 5 гривен, за тиуна княжеского сельского или руководящего пахотными работами - 12 гривен, за кормильца - 12 гривен, столько же и за кормилицу, "хотя си буди холопъ, хотя си роба" (даже если это холоп или рабыня) . За убийство свободной женщины без определенного социального статуса платилась вира в 20 гривен.
Основная статья: Вира
· Полувирье - штраф за тяжкие увечья свободному человеку: «Аче ли утнеть руку, и отпадеть рука или усохнеть или нога, или око, или нос утнеть, то полувирье 20 гривенъ, а тому за вѣкъ 10 гривенъ» (ст. 27 Пространной Правды).
· Продажа - штраф за другие уголовные преступления - нанесение менее тяжких телесных повреждений, кражу и др. Исчислялся различными суммами, но, как правило, небольшими в сравнении с вирой.
Плата пострадавшим
· Головничество (ст. 5 Пространной Правды) - плата в пользу родственников убитого.
Основная статья: Головничество
· Плата «за обиду» - как правило, плата потерпевшему.
· Урок - плата хозяину за украденную или испорченную вещь или за убитого холопа.
Новгородская гривна, селище в районеКопорья
Поток и разграбление
Основная статья: Поток и разграбление
· Наиболее тяжкими преступлениями считались разбой, поджог и конокрадство. Преступник подвергался потоку и разграблению. Первоначально это была высылка преступника и конфискация имущества, позднее - преступник обращался в рабство, а имущество его подвергалось разграблению.
«Будеть ли сталъ на разбои безъ всякоя свады, то за разбоиника люди не платять, но выдадять и всего съ женою и с дѣтми на потокъ и на разграбление» (ст. 7 Пространной Правды).
«аще будеть коневыи тать, выдати князю на потокъ» (ст. 35 Пространной Правды)
«Аже зажьжеть гумно, то на потокъ и на грабежь домъ его, переди пагубу исплатившю, а въ процѣ князю поточити и. Тако же аже кто дворъ зажьжеть» (ст. 83 Пространной Правды).
Частное право
По Русской Правде купец мог отдавать имущество на хранение (поклажа). Совершались ростовщические операции: в рост давались деньги - отданное (исто) возвращалось с процентами (резы), или продукты с возвратом в пропорционально большем размере. Подробно представлены нормы наследственного права. Предусматривалось наследование как по закону, так и по завещанию, «ряду».
Процессуальное право
За уголовные правонарушения предусматривался княжий суд - суд, осуществлявшийся представителем князя. Пойманного на дворе в ночное время вора можно было убить на месте или вести на княжий суд. В частном праве существовал состязательный (обвинительный) процесс, при котором стороны равноправны и сами осуществляют процессуальные действия. Предусматривался определённый порядок взыскания долга с несостоятельного должника.
Некоторые понятия
· «Закличють и на торгу» - объявление о совершившемся преступлении (например, о пропаже имущества) в людном месте, «на торгу». Объявлялось о пропаже вещи, обладавшей индивидуальными признаками, которую можно было опознать. Если пропажа обнаруживалась по истечении 3-х дней с момента объявления, тот, у кого она находилась, считался ответчиком.
· «Свод» - многозначный термин. Мог означать показания свидетелей или процедуру поиска пропавшей вещи. В последнем случае лицо, у которого обнаружили пропавшую вещь, должно было указать, у кого эта вещь была приобретена. Свод продолжался до тех пор, пока не доходил до человека, не способного дать объяснения, где он приобрел эту вещь. Он и признавался вором (татем). Если свод выходил за пределы общины, где пропала вещь, он продолжался до третьего лица, на которого возлагалась обязанность уплатить собственнику стоимость вещи и право далее самому продолжать свод.
Основная статья: Свод (право)
· «Слѣдъ гнати» (ст. 77 Пространной Правды), гонение следа. Если вор не будет обнаружен, его ищут по следу; если след приведет к селу или к торговому стану и люди не отведут от себя следа, не поедут вести расследование или силой откажутся, они должны платить за украденное и штраф князю и вести расследование с другими людьми и со свидетелями; если след потеряется на большой торговой дороге и рядом не будет села или будет незаселенная местность, украденное не возмещается и штраф князю не платится.
Судебные доказательства
· Вещественные доказательства, внешние признаки . Так, наличие синяков или крови на пострадавшем было достаточным доказательством того, что его избил тот, кого он обвинял.
· Если вещественных доказательств не было, применялись свидетельские показания - свод . Различалось две категории свидетелей - видоки и послухи . Видоки - очевидцы факта. Послухи - лица, которые слышали о случившемся от кого-либо, имеющие сведения из вторых рук. Под послухами могли пониматься и свидетели доброй славы, которые должны были показать, что ответчик или истец - люди, заслуживающие доверия.
· Если не было и свидетелей, для решения тяжбы обращались к Богу. Истец или ответчик подтверждали свои показания особым образом: шли на роту , подвергались испытанию водой или железом (то же, что западноевропейские ордалии). В частном праве эти виды доказательств зависели от суммы иска. При наименьшей сумме иска на роте, если сумма больше - испытание водой, при самой высокой сумме - испытание железом. «Идти на роту» означало принести присягу, то есть совершить целование креста (крестоцелование) или иконы и произнести свои показания. Считалось, что, совершив такую присягу, человек не может лгать, иначе будет обречен на вечные муки в загробной жизни. Если человек выносил испытание водой или железом, считалось, что он делает это с божьей помощью и его показания верны.
Знать и привилегированные слуги
· Знать в Русской Правде представлена князем и его старшими дружинниками - боярами. Князю идут штрафы, имущество которого защищают некоторые статьи, и именем которого вершится суд.
· Привилегированное положение имели тиуны, огнищане - высокопоставленные княжеские и боярские слуги, а также княжеский старший конюх («конюхъ старыи» ст. 23 Краткой Правды).
Рядовые свободные жители
· Основное действующее лицо Русской Правды - муж - свободный мужчина;
По ст. 1 Краткой Правды (близко содержание ст. 1 Пространной Правды) если за убитого никто не мстит, платится вира в 40 гривен, «аще будеть русинъ, любо гридинъ, любо купчина, любо ябетникъ, любо мечникъ, аще изъгои будеть, любо словенинъ ».
· Русин - младший княжеский дружинник: гридин - представитель боевой дружины;
· Купчина - дружинник, занимавшийся торговлей;
· Ябетник - дружинник, связанный с судебным процессом;
· Мечник - сборщик штрафов;
· Изгой - человек, потерявший связь с общиной;
· Словенин - житель словенской, то есть новгородской земли (Древнейшую Правду Ярослав даровал новогородцам), в данном контексте - рядовой житель.
Зависимое население
Основная статья: Ряд (договор)
· Привилегированное положение среди зависимых людей имели княжеские кормильцы, а также княжеские сельские и ратайные старосты (ратать - пахать, пахотный староста): «А въ сельскомъ старостѣ княжи и в ратаинѣмъ 12 гривнѣ» (ст. 24 Краткой Правды).
Низшее положение занимали смерды, холопы, рядовичи и закупы. За убийство смерда, холопа и рядовича взимался штраф в 5 гривен (ст. 25, 26 Краткой Правды).
· Смерд - крестьянин, в этом контексте зависимый крестьянин. Если после его смерти у него не оставалось незамужних дочерей, имущество смерда наследовал князь.
· Холопство могло быть обельным (полным) или закупным. Обель - пожизненный раб. Женский род - роба.
· Закуп - человек, взявший купу - долг, и ставший долговым рабом до тех пор, пока не отдаст или не отработает долг.
· Рядович - лицо, поступившее на службу и ставшее зависимым по «ряду», то есть договору.
В Русской Правде отражено право-привилегия, охранявшее положение знати и других лиц: наказание за причинение им имущественного вреда, двойная вира за убийство высокопоставленных слуг.
Для нормальной жизнедеятельности организма процессы торможения в иммунной системе так же необходимы, как и процессы её активации. Поясним на нескольких примерах: после уничтожения и выведения патогена из организма иммунный ответ естественным образом останавливается - развивается супрессия иммунного ответа, а иммунный ответ на собственные ткани организма предотвращает иммунологическая толерантность. Наконец, чрезвычайно важно торможение иммунной системы и при таких антропогенных вмешательствах, как трансплантация органов и тканей. Ключевые роли в торможении иммунной системы принадлежат двум механизмам: ингибирующим межклеточным взаимодействиям и апоптозу.
ИНГИБИРУЮЩИЕ РЕЦЕПТОРЫ
Известно не менее 15 мембранных молекул, функционирующих как негативные корецепторы, т.е. способных модулировать (подавлять) активацию клетки, вызванную через другие рецепторы. Ингибирующие рецепторы объединили в семейство молекул SIRP (Signal-Regulatory Proteins) суперсемейства иммуноглобулинов. . Тирозинсодержащие ингибирующие последовательности. Все рецепторы семейства SIRP в цитоплазматической их части содержат от 1 до 4 тирозинсодержащих аминокислотных ингибирующих последовательностей ITIM (Immunoreceptor Tyrosine-based Inhibitory Motif ). Эти негативные корецепторы связаны со всеми рецепторами факторов роста, а также обнаружены при рецепторах гормонов (например, инсулина), взаимодействующих внутри клетки с тирозинкиназами.
Известны следующие ингибирующие рецепторы:
◊ PIR-B (Paired Immunoglobulin-like Receptor - парные иммуноглобулиноподобные рецепторы B-лимфоцитов) на B-лимфоцитах и CTLA-4 на T-лимфоцитах связаны с ингибиторными фосфатазами SHP-1 и SHP-2, которые блокируют активацию киназ семейства Tec и фосфолипазы PLCγ;
◊ KIR (Killer cell Immunoglobulin-like Receptor - иммуноглобулиноподобные рецепторы клеток-киллеров). Рецепторы семейства KIR на ЦТЛ и NK-клетках распознают молекулы MHC-I и подавляют тот или иной тип цитотоксичности;
◊ Fc γRIIB-1/2 на B-лимфоцитах и лейкоцитах миелоидного ряда распознают комплексы IgG с антигеном и подавляют образование антител и активацию лейкоцитов.
АПОПТОЗ
Апоптоз (от греч. apoptosis - листопад) - программированная (регулируемая) гибель клеток путём деградации её компонентов, включая конденсацию хроматина и фрагментацию ДНК, с последующим фагоцитозом макрофагами. Необходимые для апоптоза гены («программа смерти») есть в каждой клетке, но их транскрипция начинается только при получении клеткой сигнала.
Выделяют 2 пути реализации контроля апоптоза.
◊ «Внешний» (рецепторный) путь запускается агонистом рецептора смерти (например, Fas-лиганд - ФНОα). Опосредованная лигандом олигомеризация рецептора приводит к активации каспазы-8.
◊ «Внутренний» (митохондриальный) путь - большинство других проапоптозных стимулов инициирует активацию каспазы-9, которую опосредует белок, именуемый фактором активации апоптозных протеаз, Apaf-1 (Apoptose protease activation factor 1). Эти стимулы действуют на митохондрии, из которых выделяется цитохром С.
. Апоптосома. Вместе с Apaf-1 и каспазой-9 цитохром С формирует активационный комплекс (апоптосому).
. Эффекторные каспазы. Каспаза-8 и каспаза-9 активируют эффекторные каспазы (например, каспазу-3), участвующие в протеолизе и вызывающие апоптоз.
. В иммунной системе.
◊ Апоптоз происходит при удалении аутореактивных клонов иммунокомпетентных клеток, регуляции численности пролиферирующих клеточных популяций, повреждении генома клеток.
◊Аномально повышенная устойчивость (резистентность) клеток к апоптозу значима в патогенезе аутоиммунных нарушений и злокачественных новообразований вследствие подавления процесса гибели дефектных и мутантных клеток (например, при аутоиммунном лимфопролиферативном синдроме угнетён апоптоз лимфоцитов вследствие мутации гена, кодирующего «рецептор смерти» - гликопротеин Fas).
◊Аномально повышенная гибель клеток путём апоптоза сопровождает острые (инфекционные заболевания, ишемические повреждения), а также ряд хронических патологий (нейродегенеративные заболевания, СПИД).
◊В иммунной системе известны рецепторы, связывание которых с лигандами индуцирует апоптоз в клетке-носителе рецептора.
♦ TNFR-1 (TNF Receptor-1) - рецептор типа 1 для фактора некроза опухоли и семейство родственных ему рецепторов TRAIL (TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand - родственный фактору некроза опухоли лиганд, индуцирующий апоптоз).
♦ CD95 - рецептор Fas, лиганд которого - FasL - экспрессирован на ДК тимуса и индуцирует апоптоз тимоцитов при негативной селекции. Тот же лиганд присутствует на мембране ЦТЛ и NK-клеток и вызывает гибель клеток-мишеней.
♦ CD30 на тимоцитах или T-лимфоцитах. Эта молекула тоже участвует в негативной селекции, связываясь с лигандом CD30L на эпителии и ДК мозговой зоны тимуса.
♦ Ядерный рецептор для глюкокортикоидов, индуцирующих апоптоз тимоцитов при позитивной селекции в тимусе и, вероятно, апоптоз активированных лимфоцитов в периферических тканях.
. Факторы транскрипции, образующиеся при активации лимфоцитов, - АР-1 (Activator Protein-1), NFAT (Nuclear Factor of
Activated T-cells), NF- κB (Nuclear Factor of κ-chain B-lymphocytes) - способствуют экспрессии рецепторов, индуцирующих апоптоз, что приводит к гибели лимфоцитов после выполнения ими своих функций. Этот феномен получил название «индуцированная активацией клеточная смерть» (AICD - Activation-Induced Cell Death).
. Гены, продукты которых предотвращают апоптоз: Bcl-2, Bcl-x, Bcl-w, Mcl-1, ALG-3 и др. Транскрипция этих генов происходит при получении клеткой «сигнала на выживание». Для B-лимфоцитов таким сигналом служит связывание BCR с антигеном, для тимоцитов - удовлетворительное связывание TCR с MHC при позитивной селекции, для периферических T-лимфоцитов - постоянное узнавание эндогенных пептидов в комплексе с MHC.
. Макрофаги и ДК сорбируют и поглощают апоптозные тельца с помощью интегринов, молекул CD36 и рецепторов«мусорщиков», а затем разрушают их содержимое до мелких метаболитов. При этом ДК способны экспрессировать на мембране комплексы этих метаболитов с молекулами MHC-I и MHC-II (это лежит в основе развития иммунного ответа на собственные повреждённые ткани и тканевые антигены чужеродных трансплантатов).
СУПРЕССИЯ ИММУННОГО ОТВЕТА
Супрессия иммунного ответа в норме развивается по мере элиминации антигенов из организма. Элиминация антигенов означает устранение исходного причинного фактора активации лимфоцитов через TCR и BCR, в результате новые (наивные) лимфоциты становится «нечем» активировать.
Супрессия лимфоцитов
. Терминально дифференцированные лимфоциты имеют ограниченное время жизни и погибают по механизму апоптоза, «отработав» свою программу, - феномен индуцированной активацией клеточной смерти. В таких лимфоцитах снижается экспрессия генов, защищающих лимфоцит от апоптоза на время иммуногенеза, но экспрессируются индуцирующие апоптоз рецепторы, а именно: молекула Fas (CD95), рецепторы для глюкокортикоидов и ФНОα. Следовательно, глюко-
кортикоидные гормоны, ФНОα и FasL в определённое время от начала развития иммунного ответа становятся факторами физиологической иммуносупрессии.
. Механизмы торможения. Известно несколько конкретных механизмов торможения активности лимфоцитов.
◊- T-лимфоциты-регуляторы. В первую очередь это активность регуляторных T-лимфоцитов (Treg), продуцирующих значительные количества иммуносупрессорных цитокинов - ИЛ-10 и ТФРβ.
◊ ИЛ-4 и ИЛ-13, продуцируемые тучными клетками, CD4 - /CD8 - T-лимфоцитами, а также дифференцированными Th2-клетками, подавляют дифференцировку Th1 из Th0.
◊ ИФН γ - продукт дифференцированных Th1-лимфоцитов - угнетает дифференцировку Th2 из Th0.
◊ IgG-антитела при достижении определённых концентраций в жидких средах организма через специальный ингибирующий рецептор FcγRIIB, экспрессированный на дифференцированных B-лимфоцитах, подавляют биосинтез иммуноглобулинов в данном лимфоците и его дифференцировку в плазматическую клетку. В клинической практике это явление используют для профилактики резус-конфликта: если резус-отрицательной женщине ввести антирезус-антитела до того, как эритроциты плода успеют попасть в кровь матери, то иммунный ответ матери на резус-антиген будет подавлен.
. Ингибирующие рецепторы.
◊ На B-лимфоцитах есть ещё один ингибирующий рецептор - CD22. Это димерная молекула, экспрессируемая только зрелыми B-лимфоцитами.
◊ На T-лимфоцитах ингибирующими рецепторами служат CTLA-4 (лиганды B7.1 и B7.2) и на некоторых ЦТЛ - KIR (лиганды - молекулы MHC-I). На некоторых T-лимфоцитах выявляют FcyRIIB, имеющий в цитоплазматическом участке ингибиторные ITIM-последовательности.
. «Аутокиллеры». В организме образуются особые T-лимфоцитыкиллеры с признаками NK-клеток, на которых экспрессировано много Fas-лиганда. Связывая Fas на активированных T-лимфоцитах, эти «аутокиллеры» индуцируют апоптоз активированных T-лимфоцитов.
◊Таких «аутокиллеров» много в печени. Вероятно, их природная роль - ликвидировать приносимые с кровью воротной вены лимфоциты, активированные в тканях кишки пищевыми антигенами.
◊Печень как иммуносупрессорный орган. В печени локализовано большинство всех NK-клеток организма, причём преобладает одна из двух больших субпопуляций NK-клеток, а именно CD56много CD16 - , тогда как в крови и красной пульпе селезёнки преобладают NK-клеток с фенотипом CD56мало CD16 + .
◊ На NK-клетках печени экспрессировано много Fas-лиганда, а на клетках эндотелия синусоидов печени - особого лектина, называемого галектин-1, который, возможно, также служит индуктором апоптоза активированных лимфоцитов. Не исключено, что это объясняет неотторжение чужеродных трансплантатов печени.
. T-супрессоры. 2 типа Т-лимфоцитов (а возможно и все) в условиях внешней стимуляции системы начинают в определённый момент времени в больших количествах продуцировать цитокины, подавляющие пролиферацию или функциональную активность клеток, вовлечённых в иммунный ответ. В таком состоянии их можно называть T-супрессорами (хотя этот термин и считается устаревшим).
◊ Первый тип таких лимфоцитов - CD4 + Th3-клетки, продуцирующие много ТФРβ1.
◊Второй тип «супрессоров» называют регуляторными T-клетками типа 1 (Tr1) - это T-лимфоциты (субпопуляция CD4 +), дифференцирующиеся в присутствии ИЛ-10 и продуцирующие этот цитокин в больших количествах. ИЛ-10 значительно снижает активность макрофагов, в том числе образование ими ИЛ-12, без которого происходит торможение развития CD4 + Th1-лимфоцитов и, следовательно, развивается супрессия иммунного ответа Th1-типа.
. TM-лимфоциты подавляют активированные В-лимфоциты той же специфичности через взаимодействие FasL-Fas.
Супрессия лейкоцитов - исполнителей деструктивной фазы иммунного ответа - достигается теми же двумя путями, что и в случае лимфоцитов: апоптозом и подавлением их активности при помощи сигналов через определённые рецепторы.
Самые короткоживущие лейкоциты - нейтрофилы. Они погибают физиологическим апоптозом через 4-12 ч после выхода из костного мозга в циркуляцию. В очагах воспаления в тканях нейтрофилы погибают ещё быстрее.
. Эозинофилы и базофилы погибают вскоре после дегрануляции.
Другие клетки, особенно тканевые макрофаги, живут несколько дольше. Именно поэтому для них (по крайней мере, макрофагов и тучных клеток) существуют биологические механизмы подавления активности. Однако после активного проявления деструктивной функции такие клетки тоже погибают и заменяются новыми, мигрировавшими из кровотока: в случае макрофагов - это моноциты, в случае тучных клеток - предшественники тучных клеток.
Известно несколько факторов и механизмов подавления активности лейкоцитов.
. ИЛ-10, продуцируемый дифференцированными естественными регуляторными Т-лимфоцитами, подавляет активность макрофагов.
. ИЛ-4 /STAT6 индуцирует в макрофагах биосинтез антагониста рецептора для ИЛ-1.
. Ингибирующие рецепторы. На тучных клетках выявлено, по крайней мере, 3 ингибирующих рецептора. Один из них - gp49B1, лигандом которого служит интегрин α V β 3 . Второй - уже известный по B-лимфоцитам FcγRIIB, связывающий иммунные комплексы антигена с IgG. Третий - MAFA (Mast cell-Associated Function Antigen) - впервые идентифицирован на тучных клетках крысы. Лиганд для MAFA неизвестен, но этот рецептор конститутивно ассоциирован в мембране клетки с FcεRI - высокоаффинным активирующим рецептором для IgE.
ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ТОЛЕРАНТНОСТЬ
Иммунологическая толерантность - отсутствие активации лимфоцитов (и, следовательно, продукции ими эффекторных молекул) при наличии доступного специфического антигена. В природе толерантность лимфоцитов (как отсутствие ответа на доступный антиген) нужна только по отношению к антигенам собственных неповреждённых тканей организма.
Следует дифференцировать иммунологическую толерантность от супрессии уже состоявшегося иммунного ответа:
◊ супрессия - продуктивная активация клона начинается,
реализуется, затем подавляется; ■ толерантность - продуктивной активации антиген-специфичного клона лимфоцитов не происходит. Механизмы супрессии и толерантности одинаковы - апоптоз и подавление внутриклеточного метаболизма сигналами с ингибирующих рецепторов, однако эти механизмы реализуются на разных этапах лимфопоэза и иммуногенеза лимфоцитов.
. Делеция клона. Делеция аутореактивных клонов на стадии лимфогенеза приводит к установлению центральной толерантности. По механизму делеции клона (т.е. путём апоптоза лимфоцитов, связавших антиген) происходит элиминация аутореактивных B-лимфоцитов в костном мозге и негативная селекция тимоцитов в тимусе.
. Анергия клона. Анергией клона называют отсутствие полной активации лимфоцитов, распознавших антиген, но не получивших при этом полноценных костимуляторных сигналов. Это один из основных механизмов развития периферической толерантности лимфоцитов после их выхода из центральных органов иммунной системы в периферические для прохождения иммуногенеза. Анергия, вероятно, имеет несколько разных механизмов реализации.
Продуктивная активация аутореактивного лимфоцита может развиться, если он распознаёт комплексы собственных пептидов со «своими» MHC и получает дополнительный сигнал от корецепторов при взаимодействии с активированной АПК. Сверхпороговый уровень экспрессии костимулирующих молекул достигается только при внешней стимуляции АПК, наиболее очевидный фактор которой - воспаление покровных тканей, повреждённых внедрившимся внешним патогеном (в естественных условиях - инфекционным). Таким образом, если организм не травмирован и инфекция не индуцировала развитие воспаления, то иммунологическая толерантность лимфоцитов к собственным антигенам - единственно возможное их состояние.
Трансплантация
Трансплантацией называют пересадку тканей или органов, хирургически изъятых из одного организма (донора), во внутреннюю
среду другого организма (реципиента). Если трансплантацию проводят между организмами одного вида, то это аллотрансплантация, а антигены трансплантата - аллоантигены, реакция иммунной системы - ответ на аллоантигены. Если же трансплантацию проводят между организмами разных видов, то это ксенотрансплантация.
ОТТОРЖЕНИЕ ТРАНСПЛАНТАТА
Трансплантация может быть успешной только при развитии иммунологической толерантности организма-реципиента к антигенам трансплантата (на практике это достигается путём медикаментозной иммуносупрессии - со всеми её побочными эффектами), в противном случае на тех или иных сроках после операции происходит отторжение пересаженных тканей.
. Сверхострое отторжение происходит во время или вскоре после операции. При этом развивается окклюзия кровеносных сосудов, связывающих трансплантат с организмом реципиента. Это происходит, если реципиент уже был иммунизирован антигенами донора (или антигенами, перекрёстно реагирующими с антигенами донора) и в крови реципиента есть достаточное количество антител к антигенам стенок сосудов или клеток крови донора. Эти антитела немедленно связываются со стенкой сосудов трансплантата, активируют комплемент и систему коагуляции крови, что приводит к быстрому тромбозу сосудов и выключению органа из кровотока.
. Острое отторжение - нормальный первичный иммунный ответ на трансплантат при отсутствии медикаментозной иммуносупрессии. В разрушение трансплантата могут быть вовлечены все известные эффекторные механизмы иммунного ответа - антителозависимые (антителозависимая клеточная цитотоксичность, активация комплемента иммунными комплексами и др.) и антителонезависимые (CD8 + ЦТЛ; Th1-клетки, активируют макрофаги, индуцируя ГЗТ; Th2-клетки активируют эозинофилы посредством продуцируемого ими ИЛ-5).
. Отсроченное отторжение по эффекторным механизмам аналогично острому отторжению, однако в результате эффективной иммуносупрессии индукция иммунного ответа откладывается на несколько лет.
ГЛАВНЫЙ КОМПЛЕКС ГИСТОСОВМЕСТИМОСТИ
Первоначально главный комплекс гистосовместимости (MHC) был открыт в опытах по пересадке органов как некий значительный по размеру комплекс генов, от которых больше, чем от других генов, зависит скорость отторжения трансплантата.
Законы трансплантации, описанные в 1912 г. Георгом Шёне в книге «Гетеропластическая и гомопластическая трансплантация».
Аллогенные и ксеногенные трансплантаты всегда отторгаются.
Аутологичные (донор и реципиент - один и тот же организм) и сингенные (антигены MHC донора и реципиента одинаковы) трансплантаты приживаются.
Гибриды 1-го поколения - F1 (P1xP2) - не отторгают трансплантаты обеих родительских линий (P1, P2), однако каждая из родительских линий отторгает трансплантат от гибрида (это свидетельствует о кодоминантности в гибридах экспрессии генов, кодирующих продукты, служащие мишенью при отторжении). Кодоминантность означает, что экспрессируются аллели на двух гомологичных хромосомах (т.е. от каждого из родителей):
AA x BB → AB,
где А и В - аллели, перешедшие к гибриду F1 от родителей (Р1 и Р2 соответственно).
При обратном скрещивании (F1 x P1 или F1 x P2) 50% потомства быстро отторгают трансплантат от второй родительской линии (при трансплантации кожного лоскута быстрое отторжение наступает на 8-е сутки). Из этого по законам менделеевской генетики следует, что быстрое отторжение контролирует один локус. Его-то и назвали главным комплексом гистосовместимости.
AB x AA → AA, AA, AB, AB.
Механизмы отторжения. В отторжении трансплантата участвуют αβT-лимфоциты, хотя они и отобраны позитивной селекцией в тимусе для распознавания антигенов только в комплексе со свои-
ми молекулами MHC, а на трансплантате экспрессированы чужие MHC. Дело в том, что 1-10% T-лимфоцитов «ошибаются», принимая чужие молекулы MHC за свои (что называют перекрёстной реактивностью), и индуцируют иммунный ответ против «изменённого» своего.
Следует иметь в виду, что в процессе формирования репертуара Т-клеточных рецепторов в результате случайной перегруппировки генных сегментов возникают и способные отвечать на молекулы MHC. Иными словами, в репертуаре Т-лимфоцитов есть клетки, способные распознать любой MHC человека и при контакте с ним запустить иммунный ответ.
Поликлональная активация. Активация T-лимфоцитов в этом случае поликлональна, поскольку MHC выступает здесь не в качестве «рамки» для антигена, а служит собственно объектом распознавания. Именно поэтому молекулы MHC были открыты как главные «виновники» отторжения трансплантата.
Минорные антигены гистосовместимости. Существуют и так называемые минорные антигены гистосовместимости. Ими могут стать практически любые белки трансплантата, подвергнувшиеся катаболизму и презентированные на мембране клеток в комплексе с молекулами MHC-I.
Типирование по всем белкам организмов донора и реципиента провести невозможно, поэтому даже при самом тщательном подборе донора и реципиента по MHC может встретиться минорный антиген (или несколько антигенов), вызывающий отторжение трансплантата.
Трансплантация костного мозга. Особый случай - пересадка костного мозга или органов и тканей, содержащих много профессиональных АПК. На этих клетках присутствуют все костимуляторные молекулы, необходимые и достаточные для продуктивной активации T-лимфоцитов. Именно поэтому при пересадке кроветворных тканей отторжение MHC-совместимого трансплантата может произойти быстрее, чем MHC-несовместимого, поскольку T-лимфоциты реципиента будут эффективнее работать с АПК донорского происхождения (как с «родными» по MHC). Кроме того, лимфоциты донора могут начать атаковать клетки организма реципиента, вызывая реакцию «трансплантат против хозяина».
ИММУНОЛОГИЧЕСКИ ПРИВИЛЕГИРОВАННЫЕ
ТКАНИ
В организме есть анатомические зоны, в которых аккуратно вживлённый трансплантат при определённых условиях не отторгается. Эти зоны называют иммунологически привилегированными. У человека такими местами служат мозг, передняя камера глаза, беременная матка и семенники.
Первоначальное предположение о том, что антигены этих тканей не покидают своих мест и недоступны для распознавания T-лимфоцитами, не подтвердилось: антигены тканей из привилегированных мест покидают их, однако действительно не совсем так, как все остальные органы. А именно - они минуют классический лимфатический дренаж; иммунологически привилегированные органы отграничены особыми барьерами, клетки которых продуцируют иммуносупрессорные цитокины (ТФРр) или экспрессируют много Fas-лиганда, убивающего проникающие в них активные лимфоциты.
С клинической точки зрения существенно, что именно ткани из иммунологически привилегированных мест чаще прочих становятся объектом аутоиммунного повреждения (например, демиелинизирующие заболевания мозга, включая рассеянный склероз; симпатическая офтальмия).
ИММУННАЯ СИСТЕМА И ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ
Не одно десятилетие глюкокортикоиды применяют в качестве противовоспалительных лекарственных средств, причём при патологиях с очевидным вовлечением в патогенез иммунной системы (ревматические, аутоиммунные, аллергические заболевания). Глюкокортикоиды облигатно вовлечены в лимфопоэз и иммуногенез.
Мишени глюкокортикоидов
. Тимус. Источником глюкокортикоидов, воздействующих на лимфоциты, служат не только надпочечниковые железы - глюкокортикоиды синтезируются и эпителиальными клетками тимуса. Другими словами, в тимусе создаётся нужная локальная концентрация глюкокортикоидов, необходимая для
индукции апоптоза =95-99% тимоцитов при позитивной и негативной селекции.
. Лимфоидная периферия. Главный эффект физиологических концентраций системных глюкокортикоидов на лимфоциты в периферических тканях - индукция апоптоза активированных лимфоцитов: глюкокортикоиды служат исполнителями индуцированной активацией клеточной смерти (AICD).
Эффекты глюкокортикоидов. В фармакологических концентрациях глюкокортикоиды вызывают следующие эффекты:
Стимулируют в активированных лимфоцитах и эозинофилах эндонуклеазы, разрушающие ДНК в межнуклеосомных участках, что заканчивается апоптозом клеток;
Ингибируют биосинтез ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-8, ФНОα, GM-CSF, что приводит к ослабленнию воспалительных процессов, зависимых от этих цитокинов;
Подавляют NO-синтазу и, следовательно, снижают зависимую от оксида азота альтерацию тканей (в том числе стенки кровеносных сосудов);
Ингибируют фосфолипазу А2 и циклооксигеназу 2-го типа, необходимые для синтеза простагландинов и лейкотриенов. Как следствие происходит угнетение воспалительных процессов и спазмов гладкой мускулатуры, зависящих от этих липидных медиаторов;
Угнетают экспрессию молекул межклеточной адгезии, что приводит к снижению экстравазации лейкоцитов и миграции их в очаги воспаления.
Побочные эффекты. Наиболее очевидные побочные эффекты терапевтических доз глюкокортикоидов состоят в задержке в организме натрия (а следовательно, и воды), увеличении массы тела, проявлении симптомов диабета, потере минеральных веществ из костей, истончении кожи (а следовательно, и ухудшении её барьерных свойств).
